Исследование. Лихорадка и митохондриальное заболевание могут быть факторами риска аутизма

Статья доктора Роберта Навье, ведущего исследователя связи между иммунной системой, аномалиями митохондрий и риском развития аутизма

Слово «митохондрия» еще не вошло в каждый дом, а зря. Многие люди в курсе, что митохондрии – это «энергетические станции» наших клеток. Однако митохондрии не только вырабатывают энергию. Наши митохондрии чувствительны к окружающей среде, в которой мы живем, и они адаптируют химические процессы в наших клетках к изменениям в окружающей среде – к холоду, жаре, сухости, влажности, инфекции, радиации, дню, ночи, зиме, лету, труду, отдыху, сну, обжорству, голоду, страху, любви. Все это отражается на наших митохондриях, чтобы они могли соответствующим образом изменить обмен веществ и поведение наших клеток. У митохондрий есть память. Когда вы занимаетесь физическими упражнениями, ваши митохондрии растут и все лучше приспосабливаются именно к той физической нагрузке, которую переносит организм. Когда вы определенным образом питаетесь, митохондрии начинают лучше реагировать именно на эти продукты. Здоровье и здоровое развитие нашего мозга и тела зависит от здоровья наших митохондрий. Воздух, еда и напитки, которые вы употребляете каждый день, обрабатываются нашими митохондриями. Они меняются, чтобы в буквальном смысле позволить нам думать, двигаться, смеяться и играть, расти, заводить семьи, встречать достойную старость.

Статья Шоффнера и иммуномитохондриальная биология

За последние несколько лет особая роль митохондрий в реакции на инфекции оказалась в центре исследований. Появилась новая область исследований, которую я называю «иммуномитохондриальная биология» (ИМБ). ИМБ – луч света на пересечении таких, казалось бы, разных сфер, как митохондриальная болезнь и аутизм.

В ставшей «хитом» статье Шоффнера и его коллег (1), опубликованной в 2009 году, исследовалась роль митохондриальной дисфункции как фактора риска аутистического регресса в подгруппе детей с расстройствами аутистического спектра (РАС). Примерно у 4% (5 из 120 = 4,2%) детей с РАС определенно есть митохондриальное заболевание (2, 3). Шоффнер и его коллеги отобрали 28 детей, у которых был и аутизм, и митохондриальное заболевание, обусловленное респираторной цепочкой ДНК.

Они обнаружили, что 17 из 28 детей (17/28= 61%) ранее пережили нейроденегеративный эпизод, когда у них впервые появились и развились симптомы РАС. Это так называемые «аутистические регрессы», хотя нужно отметить, что симптомы РАС, как правило, развиваются и меняются с течением времени после такого первичного события (4).

Как правило, при аутистических регрессах симптомы впервые появляются в течение двух недель после какого-то события, например, инфекционного заболевания, но они продолжают развиваться и меняются в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев после острой реакции (4).

У 12 детей (12/17= 71%) регресс начался в течение двух недель после повышения температуры тела до 38.33 ^°C. В 4 случаях из 12 (33% или 4/28 = 14% от всех случаев РАС и митохондриальной болезни) повышение температуры тела было вызвано реакцией на стандартную вакцинацию. В 8 случаях из 12 (67%) повышение температуры тела было вызвано инфекцией неизвестного происхождения.

У пациентов с митохондриальной болезнью лихорадка может быть вызвана какой-то инфекцией или воспалительным процессом, либо это может быть «лихорадка неизвестного происхождения», когда не было определено какой-либо причины. У 5 из 17 пациентов (5/17=29%) не было ни лихорадки, ни какой-либо зафиксированной инфекции. У 11 детей из 28 (11/28=39%) РАС развивалось постепенно, и у них не было одного эпизода регресса в анамнезе.

Нейродегенерация и митохондриальное заболевание

Известно, что дети с митохондриальным заболеванием подвержены риску дегенерации нервной ткани после перенесенного инфекционного заболевания (5). Риск нейродегенерации (регресса) после инфекции при наличии митохондриального заболевания без РАС впервые был зафиксирован нашей группой исследователей Калифорнийского университета Сан-Диего (5).

Роберт Навье — доктор медицины, специалист по репликации митохондриальной ДНК, повреждениям ДНК, развитии сигнальных нуклеотидов и их связи со старением, выздоровлением и регенерацией. Автор нескольких исследований по комплексной этиологии таких расстройств, как диабет и аутизм. Первым определил количественный риск нейродегенеравтивных заболеваний в случае сочетания инфекции и митохондриальной болезни. Также его команда впервые смогла продемонстрировать, как дефекты полимеразы человеческой ДНК (митохондриальной полимеразы ДНК) могут приводить к заболеваниям. Соавтор нескольких методов анализа митохондриальной ДНК. Основные сферы его исследований сейчас – разработка новых подходов к лечению диабета и аутизма, а также онкологических и вирусных заболеваний, с учетом пересечений врожденного иммунитета, воспалительных процессов, клеточной генетики и метаболизма.

Любопытно, что мы сообщили о точно таком же риске, который был обнаружен Шоффнером и коллегами в 2009 году. В 2002 году мы сообщили, что 60% детей с митохондриальным заболеванием (18 из 30 = 60%) страдали от нейродегенеравтивных эпизодов (регрессов), и 72% этих эпизодов (13/18= 72%) были связаны с инфекционными заболеваниями в период в течение двух недель до начала регресса.

Мы не обнаружили никакой разницы между числом инфекционных заболеваний, которые были у каждого ребенка в течение года, а это было 3-10 инфекционных заболеваний в год, что соответствует первым нескольким годам жизни нормальных детей (6). Тем не менее, в отличие от здоровых детей, дети с митохондриальными заболеваниями были подвержены риску опасной для жизни нейродегенерации, которая развивалась вслед за самыми обычными «детскими» болезнями. В нашем исследовании регрессы при классической митохондриальной болезни не приводили к аутизму. Тем не менее, такие регрессы приводили к тяжелым случаям потери моторных, языковых или когнитивных навыков, и в некоторых случаях эти потери оказывались перманентными.

Реакции вспышки и угасания

Существует два типа регресса, и родители и врачи могут научиться их распознавать. Эти два типа различаются по времени и симптомам после запустившего реакцию события, также они различаются по тем проблемам, которые за ними следуют. Для простоты я называю их реакциями «угасания» и «вспышки».

Когда дети с обычными формами митохондриального заболевания страдают от регресса, то это практически всегда реакция «угасания». Реакция, как правило, происходит через 2-10 дней после снижения температуры тела до нормального уровня (5), такой же промежуток времени я обнаружил для течения синдрома Рея в 1980-х годах (7). Как правило, родители сообщают, что их ребенок поправился после простуды или гриппа, а потом, внезапно, сознание ребенка словно угасает. Ребенок находится словно в полусне, он может перестать ходить, перестать говорить, его мышцы становятся напряженными или теряют тонус, у него могут быть эпилептические припадки или эпизод, напоминающий инсульт. Реакция угасания связана с нехваткой энергии, что может привести к серии нейродегенеративных эпизодов и даже к смерти в течение последующих 2-3 месяцев. В других случаях ребенок переживает только один эпизод, напоминающий инсульт, после чего наступает улучшение.

Совершенно иначе протекает процесс, который приводит к аутистическому регрессу. Он, как правило, относится к реакции «вспышки» и напоминает болезнь, от которой страдала Ханна Полинг, и которая была описана в научной литературе (4). Вспышка, как правило, наступает рано, во время пика лихорадки и воспалительной реакции, в течение первых 2-3 дней инфекции. Во время вспышки наблюдается высокая температура, часто выше 38,5 ^°C, она сопровождается чрезмерной раздражительностью, безутешным плачем, нарушением режима сна, отказом ходить, когда дети, которые физически кажутся способными ходить, начинают ползать (4). После реакции вспышки начинается постепенное развитие проблем, которое сопровождается сильными пищеварительными проблемами и диареей, постепенной потерей речи в течение 2-3 месяцев, появлением повторяющихся движений, избеганием взгляда в глаза и социальных контактов (4). Нужно подчеркнуть, что реакция вспышки включает не просто лихорадку или даже сильную реакцию на лихорадку, например, фебрильную судорогу. Это мультисистемная воспалительная реакция, которая связана с риском аутистического регресса для тех детей, у которых есть генетическая предрасположенность к этому. Один из видов подобной генетической предрасположенности – это митохондриальное заболевание.

Разные виды митохондриальных заболеваний

Существует более 300 видов различных митохондриальных заболеваний (8). Существуют ли какие-то конкретные виды митохондриальных заболеваний, которые связаны с риском аутистической регрессии, в то время как остальные виды с этим риском не связаны? Я думаю, что ответ «да». В 2000 году мы сообщили о случае мутации митохондриальной ДНК (мтДНК) (9), которая при высокой концентрации (86% гетероплазмы) привела к тяжелой форме классического митохондриального заболевания у старшей сестры (синдром Лея), но при более низкой концентрации (61% гетероплазмы) привела к аутизму у младшего брата.

Хотя у обоих детей была одна и та же мутация митохондриальной ДНК, мы обнаружили у них совершенно разные заболевания, и развитие детей было отличным. Не было никакой корреляции «генотип-фенотип». Результаты магнитно-резонансного сканирования мозга сестры с синдромом Лея были очень аномальными. Результаты магнитно-резонансного сканирования мозга брата были совершенно нормальными. У сестры было замедленное развитие и постепенное развитие проблем, которое сопровождалось высокой концентрацией молочной кислоты в крови, судорожными приступами, сердечными аномалиями, атаксией и непроизвольными движениями. Несмотря на это ее речевые навыки были почти нормальными. У нее не было эпизодов значительного регресса, и она не теряла навыки после их приобретения, подобные случаи наблюдались позднее.

В отличие от нее, брат был гиперактивным, нормально освоил употребление нескольких слов, но потерял их все в возрасте двух лет. У него произошел значительный аутистический регресс без какой-либо известной причины. Результаты его анализов крови и спинномозговой жидкости были нормальными. Эти факты должны напомнить нам, что митохондриальные заболевания, аутизм и РАС – это все неврологические нарушения развития. Один и тот же фактор в жизни детей с одними и теми же мутациями ДНК, но в разное время их жизни, может привести к совершенно разным последствиям.

Будущие исследования

Пока что мы не знаем, как определить, какие дети подвержены подобному риску, но существующие на данный момент научные данные предполагают, что дети с более легкими и редкими формами митохондриальных заболеваний могут быть подвержены более высокому риску аутистического регресса, чем те, у кого наблюдаются тяжелые формы митохондриальных заболеваний, которые приводят к мультисистемным расстройствам. Ставшая «хитом» научная статья Шоффнера ставит перед нами много важных и новых вопросов.

Могут ли различные дефекты митохондрий вызывать лихорадку, а не наоборот? Какие именно дефекты митохондрий приводят к быстро развивающейся и острой лихорадке в ответ на инфекционное заболевание или вакцинацию? Какие дефекты ведут к аномальной реакции на лихорадку, или к небольшой лихорадке, или к сниженной реакции иммунной системы на вакцинацию? Дальнейшие исследования и внимательные наблюдения со стороны родителей и педиатров помогут найти ответы на эти вопросы, которые, как можно надеяться, приведут нас к улучшенным и обнадеживающим методам лечения детей, затронутых этими сложными заболеваниями.

Ссылки

1. Shoffner, J., et al. Fever Plus Mitochondrial Disease Could Be Risk Factors for Autistic Regression. J Child Neurol (2009).

2. Oliveira, G., et al. Epidemiology of autism spectrum disorder in Portugal: prevalence, clinical characterization, and medical conditions. Dev Med Child Neurol 49, 726-733 (2007).

3. Bernier, F.P., et al. Diagnostic criteria for respiratory chain disorders in adults and children. Neurology 59, 1406-1411 (2002).

4. Poling, J.S., Frye, R.E., Shoffner, J. & Zimmerman, A.W. Developmental regression and mitochondrial dysfunction in a child with autism. J Child Neurol 21, 170-172 (2006).

5. Edmonds, J.L., et al. The otolaryngological manifestations of mitochondrial disease and the risk of neurodegeneration with infection. Arch Otolaryngol 128, 355-362 (2002).

6. Fox, J.P., Hall, C.E., Cooney, M.K., Luce, R.E. & Kronmal, R.A. The Seattle virus watch. II. Objectives, study population and its observation, data processing and summary of illnesses.Am J Epidemiol 96, 270-285 (1972).

7. Partin, J.C. Reye’s Syndrome. in Liver Disease in Children (ed. Suchy, F.) 653-671 (Mosby, St. Louis, 1994).

8. Naviaux, R.K. Developing a systematic approach to the diagnosis and classification of mitochondrial disease. Mitochondrion 4, 351-361 (2004).

9. Graf, W.D., et al. Autism associated with the mitochondrial DNA G8363A transfer RNA(Lys) mutation. J Child Neurol 15, 357-361 (2000).

10. Prevalence of autism spectrum disorders – Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, United States, 2006. MMWR Surveill Summ 58, 1-20 (2009).