Почему генетические тесты важны при аутизме

Когда Джеймс появился на свет в апреле 2003 года, было очевидно, что у него есть проблемы. Он не прошел скрининговый тест для новорожденных, и у него были трудности с дыханием, так что прямо из родильной палаты его отправили в отделение неонатальной интенсивной терапии. Врачи подозревали, что у него есть генетическое расстройство, но генетическое тестирование, которое было принято 15 лет назад, не дало никаких ответов. Девять дней спустя мама Джеймса, Анджела, забрала его домой. (Их фамилии не указаны для защиты конфиденциальности).

В младенческом возрасте Джеймсу было сложно есть, и он никогда не спал дольше, чем 20 минут подряд, но Анджела считала, что это нормально для новорожденного или приписывала сложности их переезду в другой регион. В год он не мог сидеть без посторонней помощи, в 18 месяцев он не мог ползать, но врачи и друзья семьи заверяли, что с ним все в порядке. Когда ему было 14 месяцев, физиотерапевт лишь взглянул на Джеймса и тут же сказал, что у него очевидно есть какая-то задержка развития. Но хотя мама водила его к разным специалистам, они игнорировали его громкие вскрики, тряску кистями рук и тенденцию игнорировать окружающих людей – эти особенности приписывались его сниженному слуху. Наконец, в возрасте 4 лет у него диагностировали аутизм.

Джеймс рос, и проблемы со здоровьем лишь накапливались. Он посещал физиотерапевтов, эрготерапевтов, специалистов по питанию, логопедов, гематологов, неврологов, педиатров, психологов, поведенческих терапевтов, отоларингологов и гастроэнтерологов. У него было пять операций в связи с синуситом. У него был пониженный уровень тромбоцитов, и когда он просыпался с носовым кровотечением, «казалось, что в его кровати кого-то зарезали», вспоминает его мама.
И все равно, данный набор проблем не совпадал с каким-то известным расстройством, а без диагноза врачи Джеймса не могли предложить лечение. «История нашей c ним жизни сводилась к тому, что мы знали, что что-то есть, но мы не знали, что именно, так что мы должны были обращать внимание на все», – говорит Анджела.

Это ожидание закончилось в этом августе, когда Анджела получила ответ. Генетический тест, который был недоступен, когда родился Джеймс, показал, что у него была мутация в гене, который называется TAF1. Эта мутация, вероятно, привела к аутизму, задержке интеллектуального развития и некоторым другим проблемам.

Запоздалые ответы значительно изменили подход к медицинскому уходу для Джеймса. Например, у него развивалась деформация кости стопы, что затрудняло для него ходьбу. Изначально врачи предлагали операцию для коррекции дефекта, но после диагноза они изменили рекомендации, так как стало очевидно, что это неврологическая проблема, которая возникнет снова. Вместо этого Джеймса направили на физиотерапию.

Генетические тесты не могут применяться для диагностики аутизма. Нет известных мутаций, которые приводят к аутизму в 100% случаев. Однако, как это произошло в случае Джеймса, результаты генетического тестирования могут повлиять на подход к лечению или профилактике. Некоторые мутации связаны с повышенным риском различных медицинских проблем, таких как эпилепсия, ожирение или почечная недостаточность. Информация о них также помогает объединить людей с общей мутацией – в некоторых случаях семьи таких людей объединялись, обменивались информацией об общих особенностях, и даже инициировали новые исследования этого состояния. Кроме того, знание о специфических рисках, связанных с мутацией, помогает семьям принять решение о рождении других детей.

Несмотря на это, большинство аутичных людей и их семей так и не получают эту информацию. Например, в США лишь одному из трех детей с аутизмом предлагают генетическое тестирование. Уровни тестирования выше в некоторых странах, например, во Франции и Великобритании, но ниже в других, например, в Австрии и практически всех бедных странах.
По мере того, как стоимость такого тестирования снижается, некоторые специализированные центры начинают предлагать такие тесты всем с диагнозом аутизм. Результаты могут оказать влияние не только на жизнь самого человека с аутизмом, но и на всех, у кого есть та же мутация, говорит Дэвид Ледбеттер, глава по научным исследованиям Системы здравоохранения Гейзингера в американском городе Дэнвилль: «Я считаю недопустимым отказ от получения всей возможной информации».

Игнорирование рекомендаций

Если семья обращается за генетическим тестированием для аутичного ребенка, существует несколько вариантов. Американская академия педиатрии и Американский колледж медицинской генетики и геномики рекомендуют определенные тесты, в том числе хромосомный микроматричный анализ – технику, которая выявляет крупные дупликации или делеции в ДНК. Если он не показывает результатов (а это происходит в 80-85% случаев), то, согласно руководствам этих организаций, врачам рекомендуется сделать тест на две синдромальных формы аутизма.

Тем не менее, большинство людей никогда не слышали про эти тесты. Врачи, которые оказывают медицинскую помощь аутичным детям, зачастую тоже не в курсе о возможных преимуществах такого тестирования, и они их не рекомендуют, в том числе из-за недостатка профессиональной подготовки в этой области. Например, опрос среди 108 педиатров в американском штате Юта показал, что 70% из них никогда не назначали генетическое тестирование в связи с аутизмом, либо делали это только после рекомендации другого специалиста. «Во время моего обучения и практики, мне не рассказывали ни о чем подобном, – говорит Пол Карбон, педиатр и ведущий исследователь в Университете Юты, который руководит медицинской помощью Джеймсу. – Это постоянно эволюционирующая и сложная область, и нужно прилагать реальные усилия, чтобы быть в курсе последней информации».

Стандартный микроматричный анализ мог бы избавить Кэллин Кенней от нескольких лет беспокойства и чувства вины, но когда ее дочь Майя родилась 20 лет назад, он был недоступен. Когда Майе было 2 года, врачи протестировали ее на несколько генетических синдромов, которые могут приводить к аутизму, включая синдром ломкой Х-хромосомы и синдром Ангельмана. Кенней неправильно поняла отрицательные результаты тестов – она решила, что если они ничего не показали, значит причины состояния Майи не генетические. Даже когда врачи отмечали, что специфические черты лица Майи указывают на генетическое расстройство, Кенней считала, что они просто критикуют внешность ее дочери. Когда год спустя у Майи диагностировали аутизм, Кенней начала ставить под вопрос все, что она делала, начиная от вакцинации Майи и заканчивая тем, что она ела во время беременности.

Только в прошлом октябре Майе сделали хромосомный микроматричный анализ, и Кенней узнала, что у ее дочери отсутствует генетический участок, который называется 22q13, что привело к синдрому Фелан-Макдермид. Этот синдром, который может приводить к аутизму, также влияет на почки и глаза, и Кенней сразу же подумала о постоянных проблемах Майи с мочеиспусканием и блокированием слезных каналов. С тех пор Майя регулярно проходит обследования состояния почек и глаз.

Кенней также перестала винить себя или пытаться изменить свою дочь. С течением времени Майя стала очень тревожной, она ужасно боялась делать что-либо самостоятельно. До тестирования Кенней пыталась научить Майю быть более независимой, но Майя лишь злилась и боялась еще больше. Теперь, когда Кенней признает, что Майя такая, какая есть, из-за своей биологии, она старается обеспечить ее постоянной помощью.

«Мы стараемся изменить то, как мы заботимся о ней, – говорит Кенней. – Для меня было большим облегчением узнать, чем вызван ее аутизм, и что я никак не смогла бы его предотвратить».

Ген за геном

Синдром Майи – одна из немногих причин аутизма, которые связаны с крупными хромосомными мутациями. Во многих других случаях мутация влияет только на один ген – и, по последним оценкам, таких генов могут быть сотни. Тем не менее, коммерческие лаборатории, предлагающие генетические тесты, отдают предпочтение известным синдромам, и если и включают гены из этого списка, то лишь некоторые. Одно исследование прошлого года показало, что 21 американская компания, предлагающая генетическое тестирование на возможные причины аутизма включала в свои списки лишь один общий ген – CHD8, который часто называют «главным геном аутизма».

«Нет четких критериев для включения гена в список по аутизму, и компании не предоставляют обоснование для такого включения», – говорит одна из авторов исследования, Най Гоанг, генетический консультант Деткой больницы в Торонто, Канада. Гоанг и ее коллеги состоят в международной рабочей группе, цель которой – разработать список генов с сильными клиническими связями с аутизмом. Они намерены разработать и опубликовать в открытом доступе руководство по генетическому тестированию в связи с аутизмом и регулярно его обновлять.

В конечном итоге, генетическое тестирование может потребовать полного секвенирования генома. Предварительные результаты исследования, представленные на конференции по генетике в октябре, предполагают, что это может быть эффективным методом первой линии, так как в этом случае вся информация будет получена за один генетический тест.
Некоторые продвинутые центры, в том числе исследовательские лаборатории, располагают инструментами для секвенирования экзома – всех сегментов генома, которые кодируют белки. Однако этот метод дорог, а огромный список результатов затрудняет определение мутации, которая стала причиной аутизма. С другой стороны, этот метод позволяет выявить неожиданные мутации.

Карбон дважды запрашивал тест на секвенирование экзома у страховой компании для Джеймса, прежде чем компания согласилась. В июле прошлого года, за месяц до получения результатов, 15-летний Джеймс перенес операцию по реконструкции носовой перегородки. После процедуры его выписали и отправили домой. Но затем у него началось кровотечение. Он потерял сознание от потери крови, и это спровоцировало судороги. Когда он очнулся, он был так напуган, что боролся с командой скорой помощи, которая пыталась отвезти его обратно в больницу.

Месяц спустя результат секвенирования генома показал, что у Джеймса было две ключевые мутации: одна в гене TAF1, что объясняло аутизм и задержку развития, другая в гене GP9, что вызвало пониженный уровень тромбоцитов, который привел к осложнениям после операции.

Помимо потенциальной пользы для конкретного человека, секвенирование экзомов – это единственный способ, с помощью которого ученые могут составить полный список мутаций, связанных с аутизмом. Для этой цели команда Джона Константино предлагает секвенирование экзома всем, кто обращается в их клинику аутизма в Университете Вашингтона в Сент-Луисе, США. Сначала команда проводит микроматричный анализ, а потом готовит обоснования для секвенирования экзома для страховой компании. Они сотрудничают с коммерческой лабораторией, которая ведет переговоры о покрытии расходов на тестирование, а те тесты, которые не покрываются страховкой, проводятся за счет частного гранта. «Это просто нелепая трагедия несистематического подхода к здравоохранению, мы словно торгуемся или что-то подобное», – говорит Константино.

Константино и его коллеги выявили генетические варианты, из-за которых у аутичных людей может быть предрасположенность к разновидностям эпилепсии, которые реагируют лишь на определенные препараты. Результаты также позволили изменить лечение для некоторых аутичных людей на основе описаний случаев других людей с той же мутацией. В одном случае команда обнаружила мутацию, связанную с аутизмом у ребенка без диагноза. Ребенок вел себя агрессивно в публичных местах, и служба опеки забрала его у родителей – он воссоединился с родителями после диагноза.
Подобные группы исследователей ведут независимые списки мутаций и их связи с клиническими симптомами. Однако среднестатистический врач может не знать о подобных ресурсах, или у него может не быть возможности обратиться к ним.

Существуют базы данных, доступные для любого врача, которому нужно определить значение конкретной мутации. ClinVar и ClinGen, созданные при финансовой поддержке Национального института здравоохранения США, перечисляют гены и их специфические вариации, которые связаны с известными расстройствами. Например, в ClinGen перечисляются 40 генов с «установленным» риском аутизма. Профессиональные организации рекомендуют врачам поиск и в ClinVar, и в ClinGen, а также в крупных базах данных по контрольным группам. Они также рекомендуют оценить, насколько данная мутация может изменить связанный с геном белок. Оценки проводятся по шкале «патогенный», «возможно патогенный», «неопределенная значимость», «возможно доброкачественный» или «доброкачественный».

Подобная система классификации – это попытка стандартизировать то, как лаборатории связывают гены и их вариации с аутизмом, говорит Криста Лес Мартин, директор Института аутизма и медицины развития в Гейзингере. Многие лаборатории каждый год заново анализируют последовательности в своей базе данных, чтобы выявить ранее неизвестные связи. Гейзингер также поддерживает генетический «список потенциальных кандидатов». Например, в прошлом году они повысили ген DLG4 с «неопределенного» до «патогенного». По словам Мартин: «Мы очень много узнали благодаря большому количеству данных».

Сотрудники Гейзингера предлагают секвенирование экзома каждому, кто обращается в их медицинскую клинику, и на данный момент они протестировали более 100 000 человек. В изначальной группе 60 000 человек они выявили 35 человек, у которых была делеция хромосомного сегмента под названием 16p11.2, что приводит к аутизму и ожирению. Все 35 человек имели избыточный вес или ожирение, но заблаговременное получение информации об этой мутации поможет предотвратить набор веса у некоторых детей с аутизмом.

Многим аутичным людям и их семьям подобная информация также приносит психологическое облегчение, так как она устраняет неопределенность.

«Это может быть ошеломляющим опытом для этих людей, у которых были проблемы в обучении, которые терпели неудачу в школе и не понимали, почему, в то время как их родители и учителя могли считать их ленивыми и обвиняли в том, что они не стараются. Или их родители и учителя не верили, что они действительно испытывают сильную тревожность, или у них были физические медицинские проблемы, которые они считали не связанными с аутизмом, – говорит Ледбеттер. – Мы думаем, что гораздо лучше узнавать о таком в раннем детстве».

С тех пор как Джеймс начал получать лечение своего заболевания крови, у него не было ни одного носового кровотечения. Если бы врачи узнали об этом раньше, то можно было бы не травмировать Джеймса, отправляя обратно в больницу на скорой. Раньше Джеймс всегда улыбался и показывал на машины скорой помощи и пожарные машины, но теперь он начинает кричать «Не скорая помощь!» и «Не пожарная машина!» Его стало сложно водить в больницу для стандартных медицинских осмотров.

Что касается, Анджелы, результаты генетического тестирования положили для нее конец неопределенности. Когда она узнала о последствиях мутации TAF1, это, по ее словам, позволило ей понять корни проблем Джеймса и более осознанно подойти к планированию его будущего. «Было определенное горе, но также было принятие, – говорит она. – Я благодарна за то, что я об этом знаю».

Надеемся, информация на нашем сайте окажется полезной или интересной для вас. Вы можете поддержать людей с аутизмом в России и внести свой вклад в работу Фонда, нажав на кнопку «Помочь».