«Лекарства от аутизма станут появляться, как грибы после дождя»

Исследования аутизма в последнее десятилетие на подъеме – слишком велик запрос общества на прогресс в этой области. Возможно, скоро научатся лечить. Мы продолжаем разговор с нейрофизиологом, заведующим Лаборатории исследований аутизма МГППУ Татьяной Александровной Строгановой.

От аутизма может помочь не новое, а хорошо известное старое

Вы предполагаете, что лекарства появятся через 10-15 лет. Почему так нескоро? Ведь наука совершила огромный рывок в понимании этиологии и патогенеза аутизма, и кажется, что уже вот-вот…
Действительно, только-только начали разбираться с животными моделями аутизма, но общественный запрос так силен, что уже сейчас идут клинические пробы некоторых новых лекарств у пациентов с аутизмом. Но у людей, конечно, все может быть совсем иначе, эволюционная дистанция огромная, да и генетические изменения более разнообразные, чем те, что моделируют на животных. К сожалению, препараты, которые помогают животным, далеко не всегда действуют на людей даже при синдромальном аутизме, не говоря уже об идиопатическом.
И все же, что это могут быть за лекарства?
Они не входят в тот набор, которым традиционно пользовалась психиатрия, вроде рисперидона. Эти препараты основаны на новых знаниях о клеточных и молекулярных механизмах аутизма, полученных в результате исследований на животных. Например, буметанид. Это самый заурядный диуретик, к психотропным отношения не имеет.
Мочегонное – от аутизма?
Давайте по порядку. У нас в мозге есть два основных типа нейронов: тормозные и возбуждающие. Их работа находится в балансе. Как только баланс нарушается, возникает либо повышенное возбуждение (эпилепсия), либо избыточное торможение. Оно наступает, как только под воздействием тормозного нейромедиатора– гамма аминомасляной кислоты (ГАМК) – ионные каналы для хлора в клеточной мембране нейрона открываются и впускают хлор внутрь клетки. Внутриклеточный хлор увеличивает разность потенциалов между внутренней и внешней поверхностью мембраны и тем самым препятствует возбуждению клетки. Совершенно нормальный процесс, избыток хлора потом будет выведен из клетки. Теперь выясняется – и это крупнейшее открытие, которое совершил марсельский физиолог Бен-Ари, – что у новорожденных млекопитающих все иначе. Тормозный медиатор по-прежнему открывает хлорный канал, однако хлор, вместо того, чтобы поступать в клетку, из нее уходит и тем самым ее возбуждает. То есть, представляете парадокс? У маленького животного или у маленького человека во внутриутробном периоде и в первые недели жизни действие тормозного нейромедиатора оказывается возбуждающим, а потом все встает на свои места. Парадоксальный эффект ГАМК у новорожденных связывают с тем, что них работает иной ген хлорного транспортера, который не экспрессируется на последующих стадиях развития. И дальше выяснилось, что у некоторых детей с некурабельной эпилепсией из-за генетической ошибки в отдельных очажках мозга происходит то же самое: тормозный медиатор срабатывает как возбуждающий.
И так же при аутизме?
Бен-Ари предположил, что в некоторых случаях такое может быть. В 2017 году в журнале Nature выходит статья о результатах клинической пробы на 70 детях с аутизмом, которым давали буметанид – мочегонное, частично блокирующее хлорные каналы. По мысли Бен-Ари, буметанид уменьшит возбуждение у тех детей с аутизмом, у которых работает «неправильный» ген хлорного транспортера. И примерно у 15% в группе из общей выборки улучшение было гораздо существенней, чем в группе с плацебо. Значит, действительно, имеется пусть и небольшая часть детей с аутизмом, у которых можно вызывать улучшение диуретиком. Я была впечатлена!
Есть еще какие-то давно известные лекарства, которые можно было бы использовать при аутизме?
Пожалуйста, арбаклофен. В мозге работает механизм, который называется «контроль усиления». Если я буду действовать на зрительную систему каким-то стимулом, увеличивая его контраст или скорость, то сначала ответ клеток зрительной коры будет усиливаться. Достигнет максимума и начнет уменьшаться. Теперь известно, как работают тормозные клетки для того, чтобы ограничить внутреннее возбуждение нейронной сети при растущем внешнем возбуждающем притоке, где находится точка перегиба, после которой начинается уменьшение ответа. Мы в нашей лаборатории обнаружили, что у людей с эпилепсией и у части детей с аутизмом тормозный механизм, ограничивающий растущее возбуждение, работает со сбоями. С помощью наших методов этот плохо функционирующий механизм контроля усиления можно увидеть и померить. И если выяснится, что проблема именно в нем, то поможет арбаклофен, который усиливает торможение.

Аутизм – это болезнь синапсов

Какими исследованиями вы занимаетесь в данный момент?
Ну среди прочего мы сейчас исследуем группу из 70 детей с идиопатическим аутизмом, где каждый седьмой ребенок, как оказалось, имеет с нарушение в числе копий гена SHANK3. Это интереснейший ген! Его белок относят к группе «каркасных белков». Он предоставляет собой строительные леса, которые обеспечивают необходимую последовательность реакций, приводящую к встраиванию в синаптическую мембрану NMDA-рецепторов. Сломанный SHANK3 нарушает деятельность этих рецепторов.
Тут придется рассказать подробнее про NMDA-рецепторы и синапсы.
У вас в мозгах происходят совершенно удивительные вещи. Нейрон имеет электро-возбудимую мембрану, по которой бежит ток. Один нейрон может передать этот ток другому нейрону разными способами. Допустим, я пихаю вот этот журнал, он отлетает. Вот так и электрический ток через щелевые контакты в мозге напрямую передается из одной клетки в другую. Но такое прямое электрическое воздействие происходит очень редко, щелевых контактов в мозге мало. Основной способ соединения между нейронами – синаптический, когда электрическое возбуждение передается через био-химический процесс. Представьте себе, что я толкаю не журнал, а какой-то химический раствор, в котором происходит определенная реакция, продукт этой реакции в свою очередь действует на механический рычаг, который уже наконец пихает этот журнал.
Почему так сложно?
Если связи будут обеспечены только прямым электрическим взаимодействием, то они всегда будут одинаковыми. А наш мозг обучается лишь по одной простой причине: одни синаптические контакты по ходу жизни усиливаются, а другие ослабевают. У восьмимесячного ребенка синаптических связей больше, чем у взрослого, а потом взаимодействие со средой обучает синапсы: те, что работают много, становятся сильными, а другие – слабыми. Опыт выступает как скульптор, который из глыбы вырезает фигуру, структурируя синаптические контакты. Но структурировать можно только то, что пластично.
И какова в этом процессе рольNMDA-рецепторов?
Так вот, ток бежит по проводу. На своем пути он встречает пресинаптическое расширение, которое наполнено жидкостью – пузырьками с нейромедиатором. Под действием возбуждения пузырьки выбрасываются в синаптическую щель, а на постсинапсе – это уже мембрана той клетки, до которой должны дойти мои пихания, – находятся NMDA-рецепторы. Они соединяются с нейромедиатором и открывают ионные каналы для кальция. Из-за этого возбуждается клетка-приемник. Если рецептор становится невосприимчив, то вся система передачи возбуждения через открытие кальциевых каналов начинает сбоить. А ведь именно от нее зависит пластичность нейронов, т.е. процессы обучения, памяти. Кстати, пластичность может быть и избыточной – например, при синдроме ломкой Х-хромосомы. Появляется слишком много активных метаботропных рецепторов – они отвечают за то, что синапс «обучается», устанавливает ту или иную крепкую связь – и взаимодействие с внешней средой перестает работать как скульптор. В общем, неслучайно многие исследователи сейчас считают, что аутизм – это болезнь синапсов.
Что же удалось выяснить в результате исследований группы, где каждый седьмой имеет нарушение в гене SHANK3?
Мы применили пробу, которая пришла из животных исследований. Она измеряет ответ слуховой коры мозга при предъявлении щелчков определенной частоты. Этот ответ характерным образом изменен у животных, у которых по вине поломок SHANK3 плохо работают NMDА рецепторы. Мы сначала провели пробу на всей группе детей с аутизмом, и в среднем по всей группе реакции были в норме. А потом выделили 10 детей, у которых было изменение числа копий в кодирующей последовательности гена SHANK3. И что вы думаете? У всех были характерные отклонения! То есть, действительно, мы придумали такую пробу, которая говорит: у данной подгруппы детей с аутизмом нарушения скорее всего связаны с неправильной работой NMDA-рецепторов. Вот сейчас как раз пишем об этом статью.

Чтобы индивидуализировать лечение, «спектр» нужно разбить на подгруппы

Вы говорили, что лишь от незнания приходится использовать понятие «спектр». А что вместо него?
В науке это уже стало общим местом. Нам надо оставить в покое любые попытки систематизировать аутизм, ориентируясь на поведенческие симптомы. Только на нейрофизиологию и генетику. Этот подход называют сейчас стратификацией пациентов с аутизмом. Разобьем это поле, которое вы называете спектром, а биологи свалкой, на более или менее одинаковые подгруппы и для каждой будем искать лекарство.
А сколько может быть этих подгрупп?
Их количество велико, но конечно. И главное, их можно определить заранее. Для этого нужна обойма проб на случай каждого нарушения молекулярно-генетического пути. Гены же не живут сами по себе. Они действуют на молекулярные сети, молекулярные сети действуют на работу нейронных сетей, и вот здесь мы можем сказать свое веское слово. Как работает эта нейронная сеть, какие показывает дефициты? Это и продемонстрируют нейрофизиологические биомаркеры. Мы должны не инвазивно, то есть, не беря пробы мозга, в умно структурированных экспериментальных условиях посадить ребенка под наши МЭГ-сенсоры и провести тест, который покажет, например, что у него хлорные транспортеры неправильно работают и в результате нарушен процесс торможения. И что ему можно давать буметанид. Или что у него плохо работают NMDA-рецепторы, и тогда ему может помочь агонист D-циклосерин. Или что у него, наоборот, слишком активно работают метаботропные рецепторы и на них можно действовать определенным блокатором. Или что у него нарушен контроль усиления, и ему поможет арбаклофен. Мы счастливы, когда от бесформенной глыбы под названием РАС нам удается отломить небольшие подгруппы, на которых уже можно проверять лекарства.
Ну вот удалось «отломить» нарушения, связанные с неправильной работой SHANK3. Какие гены еще можно выделить?
Их множество, которые ассоциированы с аутизмом. То есть, это не значит, что они 100 процентов вызовут аутизм, но частота встречаемости этих генов у людей с аутизмом выше, чем у общей популяции. Есть, например, ген PTEN, идентифицированный в 1993 году (см. периодизацию), или гены туберозного склероза. Весь наш мозг выстраивается из относительно небольшого числа клеток. Они делятся, но в какой-то момент, на определенной стадии развития эмбриона, деление (пролиферация) останавливается. За это отвечают, в том числе, гены туберозного склероза, связанные с геном PTEN в общий сигнальный путь. Если пролиферация продолжается, то возникают туберсы – многочисленные доброкачественные образования, в том числе в мозге, где они вызывают массу проблем. Каждый второй ребенок с туберозным склерозом имеют синдромальную форму аутизма.
А как эти гены показывает себя при идиопатическом аутизме?
В 80-х годах специалисты впервые обратили внимание на то, что у части детей с аутизмом аномально большая окружность головы. При рождении все как обычно, к 3-4 годам жизни голова вырастает больше, чем у других детей, а дальше – опять норма. Сначала думали, что это гидроцефальный синдром, когда в мозге нарушается циркуляция жидкости. Проверили – нет. Когда появилось МРТ, стали мерять объем мозга. Оказалось, что и объем, и вес мозга резко больше нормы. Кстати, размеры тела тоже. И вот обнаружили ген PTEN, влияющий на основной путь пролиферации. Если с ним непорядок, то избыточное деление клеток продолжается после рождения. Сейчас показано, что у детей с аутизмом, имевших избыточный темп роста головы и задержку развития в первые годы жизни, повышена вероятность мутаций в гене РТЕN.

Надо научиться обнаруживать аутизм до того, как стали очевидны его симптомы

Как рано можно выяснить, есть ли у новорожденного ребенка аутизм?
Мне в руки попалось уже две отечественные клинические рекомендации по ранней диагностике РАС, одобренные государственными органами здравоохранения. Их авторы описывают симптомы аутизма у ребенка, начиная первого месяца жизни. Это как же надо сконструировать исследование, чтобы в таком возрасте обнаружить признаки аутизма? А вот как это делается в мире. Берутся семьи, где есть один ребенок с аутизмом. Вероятность появления другого ребенка с аутизмом – 20-30%. Рассылается информация по всем этим семьям, им платят за участие в исследовании, создается сеть центров, куда приходят эти люди, как только у них рождается следующий ребенок. То есть, чтобы исследовать раннее развитие, например, у 50 детей, у которых потом будет аутизм, нужно обследовать 250 семей. Обычно их обследуют в 1 месяц жизни, потом в 6, в 10, в 13 месяцев, и потом каждые полгода. То есть вам нужно провести в общей сложности 1250 обследований, этим занимаются 5-6 центров. Представляете, какие это деньги? Так вот, исследовали неврологические, поведенческие симптомы, и ретроспективно смогли оценить, чем отличались в первые несколько месяцев те 50, которым впоследствии поставили «аутизм», от остальных 200.
И чем?
А вот ничем. До 9-10 месяцев. Это была разорвавшаяся бомба! Потому что раньше, когда опрашивали родителей, они массу всего рассказывали, на основании этого была сделана статистика, только ничего не подтвердилось. Предубеждение – страшная сила.
То есть, они приписывали симптомы задним числом?
Да, многим родителям казалось, что они «с самого начала замечали симптомы аутизма». А при реальном исследовании оказалось, что ничего не было! Поэтому утверждать, что в месяц что-то там можно определить, – это злонамеренное вранье. И в нашей стране, где недостаточно денег тратится на научные исследования, оно уже начинает влиять на практическую медицину.
А почему ничего не видно до 10 месяцев?
Вот это – вопрос. И почему в год жизни вероятность правильной постановки диагноза составляет уже 80%. То есть – как исследователи оценивают правильность диагноза? Они этих детей вели до трех лет, и 80% детей, у которых в три года определили диагноз РАС, можно было диагностировать уже в год и два месяца. Что-то происходит перед годом. И мы даже знаем что, но дело не в этом. А в том – до года-то что делать? Основные связи между нервными клетками через химические синапсы устанавливаются на первом году жизни. И если что-то пошло не так, нам гораздо труднее потом вмешаться. Убирание симптомов наиболее эффективно, если мы начинаем буквально с первых дней. Обратить симптомы у взрослого животного при синдроме Ретта еще получается, но вот при синдроме ломкой Х-хромосомы уже нет.

Чтобы исследования аутизма рванули вперед, государство должно вкладывать деньги в науку. У нас этого пока не происходит

Почему мир так рвется к ранней диагностике, если для людей все равно еще нет лекарств?
Так они скоро начнут появляться, как грибы после дождя, и мы должны быть к этому готовы! А у нас в стране словно и замечают, какой идет прорыв в исследованиях. Честно говоря, мы пока находимся на уровне 1943 года, когда Лео Каннер впервые описал аутизм. Дальше не двинулись. Государству у нас не до науки.
И все же государство оплатило покупку МЭГ-аппарата.
Да, но если бы не самоотверженность сотрудников лаборатории, которые работали сутками, то эта покупка обернулась бы тем же самым, чем зачастую оборачиваются покупки дорогостоящего оборудования в наших учреждениях. Надо ведь не только научиться работать на нем, но и войти в поток международных научных исследований, что требует немалых когнитивных ресурсов и настойчивости. Но когда талантливому человеку, тем более молодому, за эту работу платят мало, то он уйдет из лаборатории, сменит профессию или уедет.
А вы почему не уезжаете?
Мне не хотелось, да и муж не мог. А потом муж умер, это было тяжелое испытание. Мы прожили с ним 33 года, начиная с 18 лет, и были счастливы. Меня спасло только то, что в тот же год в МГППУ был установлен МЭГ-томограф, и я смогла отвлечься. Ну а теперь – как бросить лабораторию, тем более в такой сложной финансовой ситуации? К счастью, мы начали получать гранты – в частности, не без поддержки фонда «Выход». Но у нас государство считает, что можно покормить ребенка одну неделю, а потом несколько месяцев не кормить.
Ваши ученики тоже не в России?
Поколение сорокалетних практически вымыло. Многие бросили науку. Ведь даже если вы получаете деньги сейчас, у вас нет никакой уверенности, что вы их будете получать завтра. У нас точечно поддерживаются отдельные институции – МГУ, СПбГУ, Высшая школа экономики. Но науке нужна инфраструктура, конкуренция и постоянное обновление. За счет трех-четырех лабораторий в каждой области науку не создашь. Я бы делала все не так. Если мы занимаемся только тем, что обеспечивает наше существование сегодня, то лишаем себя будущего.

Надеемся, информация на нашем сайте окажется полезной или интересной для вас. Вы можете поддержать людей с аутизмом в России и внести свой вклад в работу Фонда, нажав на кнопку «Помочь».