Генная терапия отдельных форм аутизма становится все ближе

Аллисон Берент – ветеринар из Нью-Йорка. Она лечит животных, которым не могут помочь другие врачи. Если подходящей терапии для их состояния не существует, она пытается придумать новую. Лечение животных занимало почти все ее время до тех пор, пока шесть лет назад у нее не родилась вторая дочь.

Совсем маленькая Квинси казалась здоровой и счастливой, она начала очень рано улыбаться и часто хихикала. Но во время первых месяцев жизни они начала «пропускать» важные этапы развития. В 10 недель она не поддерживала контакт глазами. Когда родители пытались привлечь ее внимание к игрушкам, она никак не реагировала. У нее были проблемы с питанием. А когда она лежала на животе, она не могла поднять голову.

Врачи снова и снова повторяли Берент и ее мужу – все в порядке, просто подождите, но пара чувствовала, что что-то не так, и настояла на генетическом тестировании. В возрасте 7 месяцев их дочери поставили диагноз – синдром Ангельмана, нарушение развития, которое встречается у 1 ребенка из 12 000.

В большинстве случаев синдром Ангельмана приводит к тяжелым интеллектуальным нарушениям. Большинство людей с этим синдромом не говорят и не могут жить самостоятельно. Они часто страдают от эпилепсии, проблем с пищеварением, нарушений сна и питания. Из-за проблем с равновесием и двигательных нарушений они ходят с трудом или не ходят совсем. У многих также есть аутизм.

В первые дни после диагноза дочери Берент поставила перед собой новую цель: вылечить Квинси. Благодаря своей профессиональной подготовке ей не составляло труда изучить доступную научную литературу о синдроме Ангельмана. Она узнала, что его причина в отсутствии или мутации копии гена, который называется UBE3A. Этот ген производит белок, который необходим для нормального функционирования мозга. Люди получают две копии UBE3A, по одной от каждого из родителей, но отцовская копия, как правило, остается неактивной. У 70% людей с синдромом Ангельмана материнская копия отсутствует, и в их организме полностью отсутствует этот белок. В других случаях у людей есть мутация в материнской копии, из-за которой ген становится неэффективным.

Берент хотела знать все, что возможно, и настроила уведомления о новых научных публикациях по слову «Ангельман» в базе медицинских журналов. Почти сразу, в декабре 2014 года, ей пришла статья, в которой предлагался смелый подход: исследователи открыли способ использовать детали РНК, чтобы они связались с ДНК и активировали неактивную копию UBE3A. Метод протестировали на мышах с моделью синдрома Ангельмана. И после активации отцовской копии у мышей уменьшились проблемы с памятью. Может ли что-то похожее помочь Квинси? «Я поставила перед собой цель – гарантировать, что с ней произойдет то же самое», – говорит Берент.

В марте этого года ребенок с синдромом Ангельмана получил первую дозу терапии на основе той, которая использовалась на мышах. Генная терапия под названием GTX-102 была разработана компанией «GeneTx», и эту компанию основала Берент и другие родители детей с синдромом Ангельмана. Берент также работает с благотворительным фондом, чтобы добиться прогресса в разработке других видов терапии для стимуляции производства недостающего белка.

GTX-102 – это лишь один пример в стремительно развивающейся области генной терапии для нарушений развития. Генная терапия направлена на то, чтобы заменить, восстановить, активировать или дезактивировать генетические последовательности, которые вызывают конкретное состояние. Традиционно термин «генная терапия» подразумевал только замещение генов, но после того, как несколько других подходов показали многообещающие результаты, фраза также начала применяться по отношению к любому лечению, направленному на ДНК или РНК.

Сейчас разработки генной терапии постепенно приходят в область аутизма. Клинические испытания по синдрому Ангельмана – это лишь первая ласточка. «Успех в этой области полностью изменит наш подход к генетическому тестированию при аутизме, – говорит Тимоти Ю, невролог и генетик в Детской больнице Бостона, США. – Наступит время, когда, если вы можете назвать конкретное заболевание, вы действительно можете предложить лечение для улучшения качества жизни ребенка».

Другие компании работают над другими видами генной терапии для синдрома Ангельмана, которые похожи на GTX-102. В конце августа этого года фармацевтический гигант, компания «Roche», начала клинические испытания препарата для синдрома Ангельмана. Скоро должны начаться клинические испытания на людях генной терапии от компаний «Ionis» и «Biogen».

В следующем году могут начаться клинические испытания генной терапии для синдрома Ретта, другого синдрома, тесно связанного с аутизмом, который вызван одним геном. Одновременно идут испытания на животных экспериментальных генных терапий для других синдромов, связанных с аутизмом, включая синдром ломкой Х-хромосомы и туберозного склероза. Все эти виды терапии направлены на один-единственный ген, но ученые, работающие в этой области открыли, что аутизм может иметь несколько сложных генетических причин одновременно.

Пока что терапия GeneTx находится на ранней стадии клинических испытаний, которая должна определить только ее безопасность. Клинические испытания KIK-AS будут проведены только среди 20 участников, и они продлятся как минимум до 2022 года, и только тогда можно будет провести масштабные клинические испытания среди детей и оценить эффективность терапии. Но даже если препарат пройдет предварительные испытания, может оказаться, что он не работает, или работает только если начать лечение в младенчестве или внутриутробно.

Другими словами, для Квинси может оказаться слишком поздно. Берент прекрасно осознает трудности, но она сохраняет оптимизм. «Я думаю, это будет настоящий прорыв», – говорит она.

Широкое влияние

Еще несколько лет назад сама идея о том, чтобы попробовать вылечить генетические расстройства, такие как синдром Ангельмана, казалась немыслимой, даже безответственной. Никто не хотел подавать семьям ложные надежды. Подходы к лечению таких состояний практически отсутствовали. Механизмы их развития на уровне мозга очень сложны, а влияние на мозг с помощью генной терапии – это уникальная по сложности задача. Введение любого препарата осложняется наличием барьера между мозгом и кровотоком, который защищает мозг от потенциально опасных веществ.

В отличие от большинства случаев аутизма, синдромы Ангельмана, Ретта и хрупкой Х-хромосомы имеют очень четкую терапевтическую мишень – по крайней мере, в теории. Их происхождение можно свести к одному дисфункциональному гену, который производит слишком много или слишком мало конкретного белка.

В классической генной терапии исследователи вводят рабочую версию отсутствующего или мутировавшего гена в отдельные клетки. Для этого, как правило, здоровым геном «нагружают» безопасный вирус, который вводится в организм с помощью инъекции. Вирус инфицирует подходящие для него клетки и внедряет новый ген, после чего клетки начинают производить недостающий белок. В 2017 году Администрация по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США одобрила такую генную терапию для потери зрения и двух видов рака, также Администрация дала «зеленый свет» еще двум видам генной терапии.

Одна из этих генных терапий под торговым названием Золгенсма направлена на лечение спинальной мышечной атрофии, которая приводит к гибели двигательных нейронов на ранних этапах жизни. Дети с самыми тяжелыми формами заболевания редко доживают до двух лет, другие никогда не смогут ходить. Инъекция Золгенсмы в возрасте до 2 лет позволяет двигательным нейронам приобрести здоровую копию мутировавшего гена, что, в свою очередь, позволяет этим клеткам выжить и уменьшить последствия заболевания. Терапия была одобрена в США в прошлом году, и она доказывает, что генную терапию можно применять для клеток мозга. Это позволяет сделать аденовирус под названием AAV9 – он может преодолеть барьер между кровью и мозгом.

Традиционные генные терапии для синдрома Ангельмана и других генетических форм аутизма все еще находятся на ранних стадиях развития. Однако в исследованиях на мышах ученые уже смогли доставить в клетки ген для выработки белка, которого не хватает при синдроме хрупкой Х-хромосомы. Терапия облегчила или избавила животных от аномальной двигательной активности и тревожности. Это исследование было проведено еще 2016 году под руководством фармаколога Дэвида Хэмпсона из Университета Торонто, Канада. Сейчас Хэмпсон сотрудничает с биотехнологическими компаниями, чтобы протестировать терапию на людях с синдромом ломкой Х-хромосомы – самой распространенной генетической причины интеллектуальных нарушений. По его словам: «Переход к клиническим испытаниям выглядит очень многообещающе».

Другие виды терапии, которые находятся на стадии разработки, направлены на контроль экспрессии генов, то есть на регуляцию того, сколько белка они производят, а не на коррекцию неправильной последовательности генов в ДНК. Один из таких подходов, метод компании «GeneTx» для синдрома Ангельмана, основан на коротких последовательностях модифицированной ДНК или РНК, которые называются антисенсные олигонуклеотиды, и они вмешиваются в то, как РНК считывается с гена, и меняют или отменяют инструкцию для производства белка. Многообещающая особенность этих молекул состоит в том, что они как переключатели – они могут включать и выключать производство проблематичного белка по необходимости.

Генная терапия GTX-102 воздействует на естественный генетический тормоз, который заглушает отцовскую копию гена UBE3A. По сути, это ингибитор для ингибитора, который приводит к активации гена.

За три года до Золгенсмы Администрация по пищевым продуктам и лекарственным препаратам одобрила антисенсный олигонуклеотид для спинальной мышечной атрофии, который называется нусинерсен, торговое название Спинраза. Препарат вводится непосредственно в спинномозговую жидкость и связывает РНК для гена двигательного нейрона, который, как и генетическая мишень Золгенсмы, кодирует белок, который отсутствует при этом заболевании. Таким образом, препарат меняет генетические инструкции РНК и стимулирует производство белка.

Спинраза компенсирует, а не корректирует генетическую причину заболевания, поэтому более 10 000 людей в мире, принимающие этот препарат, должны получать новые инъекции раз в четыре месяца. Однако многие из них смогли восстановить или сохранить свою способность стоять, держать голову или даже ходить. А если начать терапию этим препаратом достаточно рано, то препарат может защитить детей от наиболее тяжелых последствий заболевания или предотвратить их развитие, о чем говорится в предварительных результатах клинических испытаний, которые начались в 2015 году.

Еще одна стратегия использует связывающие ДНК белки с цинковыми пальцами, чтобы стимулировать экспрессию конкретных генов. В июле этого года американская компания «Sangamo» объявила о начале партнерства стоимостью в 720 миллионов долларов с фармацевтической компанией «Novartis» для разработки терапии, которая будет влиять на экспрессию трех генов, связанных с аутизмом и интеллектуальной инвалидностью. Правда, компания пока не называет, какие именно гены станут мишенями.

Технологии редактирования генов также можно использовать для подавления экспрессии генов или даже коррекции мутаций. В одном исследовании ученые использовали технологию редактирования генов CRISPR/CAS 9 – это наночастица, которая подавляет работу гена, отвечающего за рецепторы mGluR5 для нейротрансмиттера глютамата – этот рецептор связан с развитием синдрома ломкой Х-хромосомы и других форм аутизма. И один из потенциальных видов внутриутробной терапии синдрома Ангельмана использует те же редактирующие гены молекулы, чтобы дезактивировать РНК, которая мешает экспрессии UBE3A. В неопубликованном пока исследовании внутриутробные инъекции вирусов с комплексным CRISPR в мозг мышей приводили к тому, что в нейронах начиналась экспрессия UBE3A. «Это работает необычайно хорошо, и эффект сохраняется продолжительное время», – говорит Марк Зилка, нейробиолог Университета Северной Каролины, США, который возглавлял это исследование.

Но какими бы многообещающими ни были эти стратегии лечения, переход от мышей к людям часто разочаровывает. Классический тому пример – провал клинических испытаний лечения синдрома ломкой Х-хромосомы, направленного на рецепторы mGluR5. Около 40 лабораторий получили многообещающие результаты на мышах. «Было похоже, что это идеальный препарат для переноса на людей, – говорит детский невролог Элизабет Берри-Кравис из медицинского центра Университета Раша, США. – Как он мог потерпеть неудачу?» Тем не менее, неудача произошла.

Оглядываясь назад Берри-Кравис говорит, что дизайн клинических испытаний был неправильным. Частично это объяснялось тем, что исследователи испытывали препарат на взрослых и подростках, хотя препарат скорее подходит совсем маленьким детям. «В области нарушений развития, – говорит Берри-Кравис, – самые большие перспективы в том, чтобы охватить детей с самого раннего возраста».

Вжик-вжик

Квалификация и неординарная целеустремленность Берент сделали ее подходящей кандидатурой для преодоления разрыва между животными и людьми с синдромом Ангельмана. Ранее она работала в исследовательской ветеринарной больнице, и она хорошо разбиралась в исследованиях на животных и часто сотрудничала с медицинскими учеными и врачами, которые тестировали на животных медицинское оборудование. «Если я что-то и умею, то это брать работу на животных и переносить ее на людей», – говорит она.

Ее опыт матери не убедил ее в том, что этим займется кто-нибудь помимо ее самой. С рождения Квинси было трудно сосать грудь в отличие от ее старшей сестры. В месяц она подавилась молоком, и ей было трудно дышать, так что родители отвезли ее в неотложное отделение. Ее выписали через восемь дней, которые она провела на трубке для питания. Но дома Квинси все еще было сложно сосать. «Ей можно было только вливать в рот жидкость, и нам везло, если она могла ее проглотить», – говорит Берент.

Вместе с мужем, который тоже был ветеринаром и исследователем, они все больше приходили в отчаяние, читая статьи с описанием вех развития, которых они не замечали. Врачи не давали никаких внятных ответов. Например, их педиатр предположил, что у Квинси синдром ленивого глаза или она слишком много лежит на животе, что может объяснить ее задержку двигательного и сенсорного развития. Берент и ее муж были убеждены, что причина проблем дочери намного серьезнее.

Даже детский невролог, к которому они обратились, очень ограниченно воспринимал проблемы Квинси. Он только искал признаки воспаления мозга – не нашел ни одного. Вопреки рекомендациям врачей он обратились за генетическим тестированием. Несколько недель спустя, в конце ноября, Берент позвонил врач, который сказал, что у него «катастрофичные новости». При очной встрече он сообщил, что у Квинси синдром Ангельмана.

Берент никогда о нем не слышала. Она ввела название в поисковой системе и обнаружила все признаки, которые были у ее дочери: синдром ленивого глаза, плоская голова, проблемы с питанием, даже постоянная склонность к улыбкам и смеху. «У нее был случай как по учебнику, – говорит она. – В тот момент я поняла, что я всегда буду знать больше о моем ребенке и этом расстройстве, чем любой врач».

Несколько дней спустя Берент позвонила Артуру Боде, генетику, который возглавлял исследование терапии синдрома Ангельмана на мышах, тогда он работал в Колледже медицины Бэйлора, США. Она хотела знать, каким будет следующий шаг. «Аллисон хотела обсуждать лечение с того момента, когда она узнала, с чем имеет дело», – вспоминает он их первый разговор. Боде объяснил Берент, что дальнейшая судьба метода в руках компании «Ionis», которая предоставила ему молекулы для тестирования. Однако компания ранее много сотрудничала с родителями, она как раз собиралась начать выпуск Спинразы, так что Боде связал Берент с Фрэнком Беннетом, научным руководителем компании, который помогал разработать препарат.

Берент сразу спросила, чем она может помочь. Беннет предложил, чтобы она возглавила усилия по доступу и верификации данных по типичному течению заболевания. Эти данные будут служить показателями для будущих клинических испытаний. Берент приступила к работе, но со временем она поняла, что компания не будет следовать материнским временным рамкам, в которых все требуется как можно скорее. «Если вы на 50-м месте в очереди, когда они дойдут до вас?» – говорит она. А задержки уже и так были. По словам Боде, компании было сложно получить мышей с человеческим геном UBE3A, чтобы протестировать свои олигонуклеотиды.

В течение следующих нескольких месяцев Берент узнала о других организациях, которые изучают замещение генов и другие генные терапии для синдрома Ангельмана. Пока она погружалась в научные исследования и посещала конференции, она начала чувствовать огромный разрыв между лабораторными исследованиями и реальным лечением для таких детей как Квинси.

Во время научной встречи по синдрому Ангельмана в Чикаго в 2015 году Пола Эванс заметила, что Берент активно ведет конспект и фотографирует слайды. Эванс, в прошлом агент по продаже недвижимости, основала Фонд терапии синдрома Ангельмана после диагноза своей дочери. Спикером фонда был актер Колин Фаррелл – синдром Ангельмана диагностирован у его сына. Но даже на фоне активистов-знаменитостей Берент выделялась. «Я с первого взгляда поняла, что она станет силой в сообществе по синдрому Ангельмана», – говорит Эванс. Берент нашла в Эванс родственную душу: «Она была нацелена добиться того же, что и я».

Эванс пригласила Берент в попечительский совет фонда, а в начале 2016 года она стала научным консультантом фонда без зарплаты. Берент была беременна третьей дочерью, управляла ветеринарной практикой и участвовала в разных исследовательских проектах одновременно, но она говорит, что она никак не могла отказаться от этой должности. В свободное время и выходные дни она делала обзоры исследований для фонда. Вместе с командой фонда она создала то, что они назвали «Дорожная карта к исцелению». Согласно карте, фонд поддержит шесть научных команд с разными терапевтическими задачами, включая работу с антисенсными олигонуклеотидами и традиционную генную терапию.

Для того, чтобы оплатить эти исследования, фонд начал сбор пожертвований, и Берент тоже привлекла средства. Она наняла фирму для поиска крупных доноров и подружилась на Фейсбуке с другим родителем ребенка с синдромом Ангельмана, который оказался из семьи, владеющей крупной алкогольной компанией Grand Marnier. В 2016 году фонд компании пожертвовал Фонду терапии синдрома Ангельмана 5,8 миллионов долларов. После получения финансирования Берент стала менеджером проекта – она координировала работу всех шести команд. «Это позволило нам добиться просто невероятной производительности, – говорит Скотт Диндо, генетик из Техасского университета A&M. – Это все ее заслуга».

«Мое второе имя – «как можно скорее», – говорит Берент. – Вжик-вжик».

Контрольный рычаг

К тому времени, когда Берент разработала свою «дорожную карту», другая мама, Моника Коенраадс, вот уже 16 лет вела схожую борьбу за лечение синдрома Ретта. Когда у дочери Коенраадс, Челси, которой сейчас 24 года, диагностировали синдром Ретта в возрасте 2 лет, причина синдром была неизвестна. Вскоре ученые открыли, что все дело в мутации одного гена – MECP2.

Мутации в MECP2 приводят к пониженному уровню функционального белка, который кодируется этим геном. В результате, люди с синдромом Ретта испытывают различные трудности, в том числе интеллектуальные нарушения, двигательные и дыхательные проблемы и, очень часто, аутизм. Поскольку MECP2 находится в Х-хромосоме, синдром практически всегда диагностируется у девочек. У мальчиков одна Х-хромосома и только одна копия MECP2. В случае мутации в этой копии нарушения будут настолько тяжелы, что младенец не сможет выжить.

Как и многие другие девочки и женщины с синдромом Ретта, Челси не говорит и не может пользоваться своими руками. Она получает питание через трубку и часто страдает от эпилептических приступов. У нее есть хронические проблемы сна и тяжелая тревожность. Хотя некоторые женщины с синдромом Ретта могут ходить самостоятельно, Челси так и не начала ходить. «Она полностью зависит от меня во всем», – говорит Коенраадс.

Коенраадс начала свою миссию вскоре после диагноза Челси. В 1999 году Коенраадс создала Фонд исследований синдрома Ретта. Затем, в 2008 году она основала другую организацию, Траст исследований синдрома Ретта, чтобы сфокусировать усилия исключительно на разработке лечения. За последние 10 лет она смогла привлечь более 60 миллионов долларов на исследования генной терапии при Ретте, включая методы генного замещения и генного редактирования. В 2014 году траст создал консорциум экспертов по генной терапии и исследователей синдрома Ретта. «Наша цель в том, чтобы стать инкубатором или акселератором, – говорит Коенраадс. – Мы довольно агрессивно занимаемся финансированием самых разных стратегий, потому что мы не знаем, что именно будет работать».

На данный момент эти усилия привели к появлению двух кандидатов генной терапии. Первый препарат внедряет в клетки функциональный ген MECP2. Его испытания должны были начаться в 2019 году, однако они были отменены, поскольку компанию «AveXis», которая отвечала за испытания, обвинили в подтасовке данных, связанных с другим препаратом. Компания уволила несколько директоров и начала с чистого листа. В августе этого года «AveXis» сообщила сообществу синдрома Ретта, что доклинические испытания почти завершились, и в ближайшие месяцы компания собирается подать заявку на клинические испытания на людях.

Клинические испытания второго потенциального препарата против синдрома Ретта должны начаться в следующем году. Препарат компании «Taysha» также должен внедрять в клетки ген MECP2, он включает молекулярное устройство, которое регулирует, сколько белка производится. Этот контроль критически важен – слишком мало белка MECP2 приводит к синдрому Ретта, но избыток приводит к синдрому дупликации MECP2, который связан с интеллектуальными нарушениями, эпилепсией и чертами аутизма. Новая терапия похожа на контрольный рычаг, а не на отбойный молоток, говорит Клэр Алдридж, которая руководит бизнес-разработками в медицинской школе Университета Техаса – партнера по этому проекту.

Организация Коенраадс также поддерживает исследования других генетических подходов. Поскольку у женщин с Реттом есть здоровая, неактивная копия MECP2, некоторые ученые пытаются активировать эту копию с помощью технологии CRISPR. Они разработали фермент для модификации ДНК, чтобы «включить» экспрессию гена – те же ученые уже смогли успешно использовать этот подход для ломкой Х-хромосомы. Другая стратегия – редактирование РНК, которое исследует Гэйл Мандел из Университета здравоохранения и науки Орегона, США. Она пытается скорректировать мутацию в транскрипте РНК для MECP2 с помощью «проводников» РНК. Эти проводники сопровождают редактирующий фермент в клетки, вмешиваясь в естественный процесс редактирования. Эта техника, которая работает в клеточных культурах и на мышах, исключает риск перепроизводства белка MECP2, потому что, в отличие от ДНК, неиспользованная РНК быстро разрушается.

Исследователи из «Ionis» и Медицинского колледжа Бэйлора также разрабатывают терапию для синдрома дупликации MECP2. Для этого они используют антисенсные олигонуклеотиды, которые приглушают дополнительную копию MECP2 у людей с этим синдромом. В 2015 году команда из колледжа Бэйлора показала, что такая терапия на мышах восстанавливала молекулярные дефекты и уменьшала вялость, тревожность и необычное социальное поведение животных. Эту технологию можно использовать в контролируемом объеме, и она также является обратимой, говорит Беннет: «Если мы переборщим, то мы сможем удалить препарат и уровень белка вернется к прежнему. Это очень обнадеживает».

Помимо поиска дозировки исследователи тестируют время для генетического лечения. В некоторых случаях оптимальное время может быть еще до родов. В конце концов, такие расстройства как синдром Ретта, синдром Ангельмана и аутизм влияют на внитриутробный процесс формирования мозга. «Нам нужно действовать как можно раньше, – говорит Зилка. – Пренатальное вмешательство будет оптимальным временем для лечения». Когда ученые изучили заново активированный ген UBE3A у мышей на разных фазах развития, они обнаружили, что для избавления от большинства симптомов Ангельмана, ген нужно «включить» еще до рождения.

Тем не менее, другое исследование предполагает, что и на более поздних этапах жизни генетическое лечение может быть эффективно. В 2007 году генетик Адриан Берд из Университета Эдинбурга, Шотландия, создал мышей с генетическим переключателем экспрессии гена MECP2. Включение экспрессии гена уменьшало проявления синдрома Ретта, такие как двигательные и дыхательные проблемы, даже у взрослых мышей. Другая терапия для синдрома Ангельмана, которая вдохновила Берент в 2014 году, также была успешна на зрелых животных, что дает надежду на появление лечения после родов.

Неизведанная территория

В апреле 2017 года Берент получила сообщение от Диндо в полночь. Это была фотография нейронов мыши, светящихся флуоресцентным зеленым светом, с припиской: «Вам нужно это увидеть». Свечение означало, что его команде удалось активировать отцовскую копию гена UBE3A у мышей с помощью антисенсных олигонуклеотидов, таких же молекул, которые тестировали «Ionis» и Боде.

В течение нескольких встреч попечительский совет Фонда терапии синдрома Ангельмана обсуждал, что делать. Спустя три года, говорили члены совета, терапия от «Ionis» или других компаний не показала значительных результатов. «Мы не были уверены, что какая-либо фармацевтическая компания принесет что-то в клинику», – говорит Эванс.

Так что руководство фонда решило, что они сами этим займутся. Они получили патент на олигонуклеотиды лаборатории Диндо и, в декабре 2017 года, создали компанию «GeneTx» на средства семей детей с синдромом Ангельмана и их друзей. Они оказались на неизведанной территории – множество родителей в одной переговорной обсуждают конкуренцию с ветеранами фармацевтического рынка. Берент стала управляющим директором, а Эванс исполнительным директором, обе начали впервые получать зарплату за эту работу.

Наука также начала стремительно продвигаться вперед. В течение следующего года Диндо показал, что кандидат компании может активировать UBE3A в культурах человеческих нейронов и в нейронах живых макак, чей ген UBE3A напоминает человеческий. Тем временем, Эванс наняла Дженнифер Панагулиас, ветерана фарминдустрии, у племянницы которой диагностировали синдром Ангельмана, и которая согласилась помочь им с бумажной волокитой, связанной с одобрением клинических испытаний на людях. В августе 2019 года фармакологическая компания «Ultragenyx» заплатила «GeneTx» 20 миллионов долларов за проведение клинических испытаний, которые были назначены на начало 2020 года.

Команда планирует преодолевать юридические барьеры наряду с научными. «В дальнейшем может начаться война патентов, – говорит Боде. – Интересно посмотреть, как все будет развиваться».

Существует опасение, что восстановление гена UBE3A не поможет всем детям с синдромом Ангельмана, поскольку у них могут быть разные мутации гена. А многие дети с отсутствующим геном, включая Квинси, также не имеют других генов в той же хромосоме, поэтому других белков им тоже не хватает. Как бы то ни было, Боде считает, что именно Берент смогла добиться прогресса в этой области. «Она однозначно ускорила продвижение вперед», – говорит он.

Кроме того, антисенсные олигонуклеотиды нужно будет принимать регулярно. Как и в случае Спинразы, GTX-102 нужно вводить в спинномозговую жидкость раз в четыре месяца. Если препарат попадет в клинику, в дальнейшем его могут вытеснить препараты для однократного приема, разработку которых Берент тоже поддерживает. Традиционная заместительная генная терапия для синдрома Ангельмана, которая также финансируется ее фондом, сейчас тестируется на животных в Университете Пенсильвании, США, согласно Джеймсу Уилсону, который руководит Программой генной терапии университета.

Хотя семьи детей с синдромом Ангельмана мечтают об исцелении, они примут любое лечение, которое поможет их детям общаться и добиться хотя бы частичной независимости. «Если они вообще начнут говорить, это уже очень много, – говорит Берри-Кравис. – Возможность ходить по разным поверхностям, возможность держать ложку и вилку. Все это очень значимо».

И клинические испытания GTX-102 имеют огромное значение для науки о мозге, считает Берри-Кравис: «Они помогут нам лучше понять, можем ли мы корректировать нарушения развития на поздних этапах жизни и в какой степени». Это также может приблизить день, когда появится целая батарея стандартной генной терапии, с помощью которой ученые смогут обратить вспять почти любое расстройство. Многие ожидают, что появится лечение других форм аутизма, которые, как синдромы Ретта и Ангельмана, вызваны одним геном. В будущем, генная терапия может лечить и более сложные формы аутизма. Следующий шаг для этого – выявление форм аутизма, которые вызваны двумя или тремя генами и разработка подходов к их коррекции.

Квинси сейчас 6 лет, она посещает детский сад, и ей предстоит участие в первой фазе клинических испытаний препарата «GeneTx». Квинси может ходить, но ей трудно держать равновесие, и она часто падает. Хотя она не говорит, она знает некоторые буквы и цифры и может общаться, нажимая на картинки в приложении планшета. В течение двух лет она училась ползать, в течение шести лет она училась махать рукой в знак приветствия. Как и ее мама, она не сдается, сталкиваясь с трудностями. По словам Берент: «Она научила нас так многому о жизни и благодати».

Надеемся, информация на нашем сайте окажется полезной или интересной для вас. Вы можете поддержать людей с аутизмом в России и внести свой вклад в работу Фонда, нажав на кнопку «Помочь»